Genetische screening SCID via hielprik kan verder verfijnd worden

Onderzoekers uit Nijmegen en Newcastle ontdekten een nieuwe genetische mutatie die leidt tot een ernstige gecombineerde afweerstoornis (SCID). Het is voor het eerst dat een mutatie in het proteasoom, een moleculaire hakselaar, is gekoppeld aan deze ernstige ziekte.

Het is misschien wel de meest bekende zeldzame ziekte. Een nog jonge John Travolta – van Grease, Pulp Fiction en talloze andere films – speelt in de film ‘The Boy in the Plastic Bubble’ een tiener die opgroeit met de ziekte. Muzikant Paul Simon verwijst ernaar in zijn hit ‘The Boy in the Bubble’, afkomstig van de LP Graceland. De verhalen over Bubble Boys hielden in de zeventiger, tachtiger jaren de aandacht van het grote publiek gevangen, met het dramatische levensverhaal van David Vetter als kristallisatiepunt.

Plastic bol als tweede huid 

Die interesse was niet verwonderlijk. Voor David en alle andere bubble boys gold dat ze alleen maar konden blijven leven als ze werden opgesloten in een steriele, kleine plastic ruimte. Het was destijds de enige ‘behandeling’ voor de ernstige gecombineerde afweerstoornis waarmee ze waren geboren. Deze severe combined immunodeficiency (SCID) zoals de genetische aandoening officieel heet, ondermijnt de afweer zo sterk dat zelfs de kleinste infecties vrij snel tot de dood leiden. Daarom moest een steriele plastic bol als een tweede huid voorkomen dat schimmels, virussen of bacteriën het lichaam kunnen binnendringen.

Beenmergtransplantatie

Nadat Vetter vanaf zijn geboorte al twaalf jaar steriel zit opgesloten, biedt de techniek van een beenmergtransplantatie een mogelijke uitweg. Zijn jongere zus doneert het beenmerg en als het aanslaat kan daaruit een nieuw en volwaardig afweersysteem ontstaan waardoor het leven in de bol niet langer nodig is. Maar het loopt allemaal anders zoals is te lezen in ‘Bursting the Bubble: The Tortured Life and Untimely Death of David Vetter’ geschreven door Vetter’s psycholoog Mary Murphy en verschenen in 2019.

B-cellen, T-cellen

SCID is een verzameling van erfelijke, aangeboren afwijkingen van het immuunsysteem. Het probleem ontstaat door mutaties in genen die een belangrijke rol spelen bij de aanmaak en functie van B- en T-cellen. Zonder die cellen is het herkennen en opruimen van bacteriën, virussen en andere indringers niet mogelijk. Precies dat maakt het tot een levensbedreigende ziekte. De meest voorkomende vorm is X-gebonden SCID, maar ook ADA-deficiëntie, het syndroom van Omenn en mutaties in het JAK3 en Artemis gen leiden allemaal tot een net iets ander vorm van SCID. Nog steeds zijn niet alle genetische mutaties bekend die tot SCID leiden.

Twee opmerkelijke zaken

Dat geldt ook voor de baby met SCID die in 2005 naar het Radboudumc wordt verwezen. Ook al is de genetische mutatie niet te vinden, de baby krijgt na drie maanden een stamceltransplantatie die ondanks alle complicaties uiteindelijk slaagt. Jaren later gaat de groep van Alexander Hoischen, gespecialiseerd in het opsporen van aangeboren immuunstoornissen, opnieuw op zoek naar de mutatie. Ze doen twee opmerkelijke ontdekkingen. Op de eerste plaats zien ze dat er in veel lichaamscellen van de patiënt een revertant mosaïcisme heeft plaatsgevonden. Verder zien ze dat de patiënt een genetische mutatie heeft die niet afkomstig is van vader of moeder, maar heel vroeg in het kind zelf is ontstaan, een zogenoemde de novomutatie.

Mutaties terugdraaien

Hoischen: “In elke nieuwe generatie ontstaan spontaan tientallen wijzigingen in het DNA, meestal in delen waarvan we denken dat het weinig effect heeft. Maar een of twee van die mutaties vinden plaats in genen en dat heeft vaak wel belangrijke gevolgen. Bij deze patiënt zagen we een mutatie in het PSMB10 gen. Dat was die de novo mutatie.” Verder zagen ze dat er tijdens de embryonale ontwikkeling enkele keren een revertant mosaïcisme had plaatsgevonden. Hoischen: “Zoiets komt voor als een lichaam een vervelende mutatie uit de eigen cellen probeert te verwijderen om zo de oude toestand weer te herstellen. Een soort natuurlijke gentherapie. Omdat dit maar voor een deel van de lichaamscellen gebeurt ontstaan er genetische verschillende cellijnen: kortom, mosaïcisme. Revertant, betekent dat de mutatie wordt teruggedraaid. En in welk stuk DNA zagen we dit revertant mosaïcisme? Precies op de plaats waar die nieuwe mutatie was ontstaan! Dat overtuigde ons dat we in de goede richting zochten.”

Zes zeldzame patiënten

Stevig bewijs vraagt om herhaling, om meer vergelijkbare patiënten. Met Cas van der Made en andere collega’s zocht Hoischen wereldwijd naar medisch-genetici die patiënten hadden met een vergelijkbare mutatie. Via hun globale netwerk kwamen ze al snel een patiënt in Israël op het spoor, gevolgd door maar liefst drie patiënten in het onderzoekscentrum van Sophie Hambleton in Newcastle, waar veel genetisch onderzoek naar SCID wordt gedaan. Allemaal met een mutatie in het bewuste gen dus. En allemaal met dezelfde specifieke vorm van SCID: SCID-Omenn syndroom! Terwijl er driftig werd gewerkt aan een wetenschappelijk artikel met de bevindingen werd in Newcastle via genetisch onderzoek in de hielprik van een pasgeboren baby de zesde patiënt gevonden. Na een snelle stamceltransplantatie is de baby nog in leven. Dat geldt ook voor de Nijmeegse patiënt. De overige vier patiënten zijn, ook na een stamceltransplantatie, uiteindelijk allemaal aan de complicaties van de ziekte overleden. 

Haperende hakselaar

De vraag is natuurlijk wat dat PSMB10 gen precies doet, en waarom SCID-Omenn ontstaat als er een mutatie in optreedt. Het gen levert een eiwit dat ingebouwd wordt in het proteasoom, een groot eiwitcomplex dat beschadigde, overbodige of gevaarlijke eiwitten als een soort gehaktmolen in stukken snijdt. Een moleculaire hakselaar. Hoischen: “We kennen al wel mutaties in andere eiwitten van dit proteasoom en die leiden tot auto-inflammatoire ziekten, zoals periodieke koortsen. Mogelijk leiden mutaties in PSMB10 tot niet goed snijden van eiwitten van bacteriën en andere ziekteverwekkers. Dat snijwerk is belangrijk, omdat het afweersysteem indringers herkent, oppakt en afvoert aan de hand van goed afgesneden, karakteristieke eiwitfragmenten, van goed gemaakte moleculaire pasfoto’s zou je kunnen zeggen. Zonder goede pasfoto’s geen opsporing. Mogelijk speelt het proteasoom ook een rol bij het snijden van stukjes eiwit die gebruikt worden door het afweersysteem zelf. Maar hoe het precies zit, dat vergt verder onderzoek. Het belang om dit nieuws voor patiënten zo snel mogelijk naar buiten te brengen telt zwaarder.”

Fijnmazigere screening pasgeborenen

“Deze ontdekking heeft directe gevolgen voor SCID newborn screening via de hielprik, voor counseling bij stamceltransplantaties en behandeling van ernstige ontstekingscomplicaties”, zegt Stefanie Henriet, als kinderarts nauw betrokken bij het onderzoek. Sinds 2021 zit SCID in het landelijks hielprik-screeningsprogramma, en met succes. In zekere zin levert de screening meer op dan was voorzien. Ze vindt ook andere ernstige aandoeningen die buiten de strikte definitie van SCID vallen, zoals een ernstige T-cel deficiëntie. ‘De vraag rijst vanuit de betrokken professionals of ook deze andere ziektes die opgespoord worden, formeel onderdeel van de hielprikscreening moeten worden”, schrijft de Gezondheidsraad recentelijk op haar website. ‘Dat kan door een uitbreiding van de huidige definitie van de doelziekte. De staatssecretaris van VWS heeft de Gezondheidsraad gevraagd te adviseren over een dergelijke uitbreiding. Het uitbreiden van de doelziektedefinitie betreft namelijk een uitbreiding van de huidige neonatale hielprikscreening.’  Hoischen: “Genetisch onderzoek naar zeldzame, maar ernstige aangeboren afweerstoornissen zoals dit onderzoek naar deze specifieke vorm van het SCID-Omenn syndroom vormen de bron voor een steeds fijnmazigere diagnostiek en personalized medicine die steeds meer op de individuele patiënt wordt gericht.”

Quotes betrokken onderzoekers:

Cas van der Made, MD-PhD student, Radboudumc:
“Het was erg verrassend dat we in drie verschillende landen dezelfde zeer zeldzame mutatie vonden in zes individuen met een vorm van ernstige gecombineerde afweerstoornis (SCID). Het gen dat is gemuteerd speelt een rol bij de eiwitafbraak in afweercellen. Dit kan een compleet nieuw inzicht geven in de ontwikkelingsbiologie van verworven afweercellen en potentieel nieuwe behandelingen.”
Stefanie Henriet, kinderarts, Radboudumc: 
“Het emotioneerde me dat ik de patiënt, absolute fan van Starwars, op zijn 18de kon vertellen dat hij niet langer de enige overlevende was met deze aandoening, maar dat de kennis die is vergaard met het onderzoek bij hem direct heeft geleid tot een succesvolle behandeling van een tweede patiënt.” 
Sophie Hambleton, prof. Kindergeneeskunde en Immunologie, Newcastle: 
“Dit onderzoek laat de kracht zien van clinici en wetenschappers die samenwerken met de steun van families om meer inzicht te krijgen in zeldzame aandoeningen. Het blijkt dat sporadische, dominante mutaties vaker ernstige gecombineerde immunodeficiëntie veroorzaken dan werd gedacht. Dit is belangrijk voor de getroffen baby’s en hun families. Nu we de behandelkeuze kunnen baseren op een vroege genetische diagnose van deze aandoening, hopen we dat de resultaten zullen verbeteren. En over de onderliggende biologie valt ondertussen nog veel meer te leren.” 
Alexander Hoischen, geneticus en associate professor, Radboudumc:
“Deze studie was voorwerk van de onlangs toegekende VICI-subsidie “Solve-IEI” en laat mooi zien dat multidisciplinaire expertise en netwerken de wetenschap bevorderen en ontdekkingen mogelijk maken zoals deze PSMB10-mutaties die leiden tot een ernstige aangeboren fout in de immuniteit.”

Bron en foto copyright: www.radboudumc.nl

Datum: 19 maar 2024